Bērnu psihiatre Ilana Germanenko

Iesākot sarunu par šo tēmu, uzreiz vēlos piebilst, ka, tāpat ka lielākai daļai no neieoattīstības traucējumiem un psihiskām saslimšanām, precīzi autiskā spektra traucējumu (AST) rašanas iemesli un mehānismi nav zināmi. Gadu laikā tika pētītas vairākas ļoti dažādas teorijas, dažas no kurām izskatās ļoti daudzsološās mūsu turpmākai šo traucējumu izpratnei. Līdz ar to šoreiz gribu pastāstīt par to, ko mūsdienu zinātne uzskata par visticamākām teorijām autisma etioloģijas (no grieķu val. “slimības cēloņu”) jautājumā. 

Autiskā spektra traucējumi rodas no sarežģītas ģenētisko, neiroloģisko, imunoloģisko un vides faktoru mijiedarbības.

Etioloģiskā izpratne par AST pēdējā desmitgadē ir ievērojami progresējusi, pateicoties starpdisciplināriem pētījumiem ļoti lielās populācijas. Ietekmīgākie pēdējo gadu pētījumi larāda, ka AST pēc savas būtības ir neiralas attīstības sindroms: cēloņu kopums var atšķirties, taču tie visi traucē tipisku smadzeņu attīstību un funkcionēšanu, izraisot AST raksturīgās iezīmes.

Gēni un iedzimtība

Pašlaik tiek uzskatīts, ka ģenētiskie faktori veido lielāko daļu no AST attīstības riska. Dvīņu un ģimeņu pētījumi pierāda īpaši lielu ģenētisko īpatsvaru, kur traucējumu pārmantotība svārstās no 40% līdz pat 90%.

Ietekmīgākā 2016. gadā publicētā meta-analīze (jeb vairāku pētījumu apkopojums) ziņoja, ka 74–93% AST riska ir iedzimti, lai gan svarīgi ir arī neģenētiskie faktori. Sandin et al. savā 2014. g. pētījumā, analizējot ap 2 miljoniem zviedru bērnu, secināja, ka AST atkārtošanās risks pieaug līdz ar ģenētisko radniecību, nosakot iedzimtību ap 50%.

Viens no biežakiem jautājumiem, ko dzirdu no pacientu vecākiem ir “kāda ir varbūtība, ka mūsu nākamajam bērnam arī būs AST?”. Pētījumi parāda, ka AST risks, kad vecākajam bērnam ir diagnosticēti šie traucējuji, atrodas robežās no 7 līdz 20%. Šis risks ievērojami pieaug, ja diviem vecākiem bērniem ir AST. Jāpiebilst, ka risks zēniem ir 3–4 reizes lielāks nekā meitenēm.

Pirmie pierādījumi par specifiskiem ģenētiskiem riska faktoriem parādījās saistībā ar retiem ģenētiskiem sindromiem, piemēram, trauslās X hromosomas sindromu un tuberozo sklerozi. Tomēr trauslās X hromosomas sindroms skar mazāk nekā 2% bērnu ar AST. 

Pašlaik ar AST ir pārliecinoši saistīti vairāk nekā 100 gēni un hromosomu reģioni. Daudzi AST riska gēni kodē proteīnus, kas iesaistīti nervu šūnu savstarpējā komunikācijā vai gēnu transkripcijas (jeb “lasīšanas” un proteīnu sintēzes regulēšanā.

10–20% cilvēku ar AST ir konstatēta kāda de novo (jauna, no vecākiem nepārmantota) reta mutācija vai kāda specifiska gēna kopiju skaita variācija.  

Vides riska faktori 

Daudzi vides faktori, īpaši tie, kas saistīti ar mātes veselību un perinatālo (grūtniecības un dzemdību) periodu, ir saistīti ar AST. Lai gan šie faktori palielina to risku, tos bieži uzskata par veicinošiem, nevis izolētiem cēloņiem.

Vecāku vecums: Vairākos pētījumos AST risks ir neatkarīgi saistīts ar palielinātu mātes vecumu (≥40 gadi) un tēva vecumu (≥50 gadi).

Metabolie stāvokļi: Mātes aptaukošanās, gestācijas diabēts un hipertensija ir saistīti ar nedaudz paaugstinātu risku.

Grūtniecību intervāli: Īss intervāls starp grūtniecībām (<24 mēneši) un pārmērīgs mātes svara pieaugums arī tiek saistīti ar lielāku risku.

Infekcijas grūtniecības laikā: 2022. gada meta-analīze secināja, ka jebkura infekcija vai drudzis grūtniecības laikā ir saistīts ar aptuveni 1,3 reizes lielāku AST iespējamību. Pretrunā ar nesen izskanējušiem aplāmiem apgalvojumiem, mātes, kuras lietoja antipirētiskus līdzekļus (tai skaitā paracetamolu) drudža laikā, uzrādīja mazāku risku, kas liecina, ka iekaisuma kontrole var būt aizsargājoša pret AST attīstību. 

Dzemdību komplikācijas: Priekšlaicīgas dzemdības, zems dzimšanas svars un dzemdību traumas (īpaši hipoksija) vairākos pētījumos bija asociēti ar augstāku AST izplatību.

Medikamenti: Valproātu lietošana grūtniecības laikā ir zināms un plaši pētīts specifisks riska faktors.

Neirofizioloģiskie pamati

Mūsdienu neirobioloģija vairs neuzskata AST par bojājumu kādā konkrētā smadzeņu reģionā, bet gan par stāvokli, ko izraisa vispārēja smadzeņu reorganizācija, kas sākas jau mātes grūtniecības laikā.

Daļai bērnu ar AST pirmajos dzīves mēnešos novērojama paātrināta smadzeņu attīstība. Maziem bērniem ar AST smadzenes var būt par 5–10% lielākas nekā neirotipiskiem vienaudžiem, kaut arī daļai šī starpība laika gaitā izlīdzinās. Pētījumos ar zīdaiņiem, kuru brāļiem vai māsām tika diagnosticēti AST, smadzeņu struktūras atšķirības (paātrināta smadzeņu garozas virsmas augšana un lielāks smadzeņu tilpums) tika novērotas jau 6 mēnešu vecumā.

Par galveniem reģioniem, kuri ir iesaistīti AST neirālajos mehānismos, tiek uzskatīta frontālā garoza (atbild par sociāli kognitīvajām funkcijām) un amigdala (atbild par emociju apstrādi).  Pētījumos ar attēldiagnostiku AST dalībniekiem amigdalai bērnībā bieži tiek novērots palielināts tilpums, kam seko pāragra augšanas apstāšanās vai samazināšanās pieaugušā vecumā.

Nozīmīgi neiropatoloģijas pētījumi atklāja izmaiņas smadzeņu garozas slāņos, kas liecina par traucēto attīstību grūtniecības vidusposmā (otrajā trimestrī), kad nervu šūnas  migrē un veido slāņus.

Valdošā AST mehānisma hipotēze ir traucēts līdzsvars starp uzbudināšanās  (excitatory) un kavēšanas (inhibitory) nervu šūnu signāliem. Daudzi identificēti riska gēni regulē tieši šīs funkcijas. Papildus tam, pētījumi norāda uz izmaiņām galveno smadzeņu sistēmu mijiedarbībā. Somatosensorajā jeb jušanas garozā novērota samazināta “no augšas uz leju” (feedback) savienojamība, bet palielināta “no apakšas uz augšu” (feedforward) virzība, kas varētu izskaidrot AST pamatsimptomus. 

Imunoloģiskie faktori un zarnu-smadzeņu ass

Imunoloģiskie faktori pēdējo desmitgažu laikā ir kļuvuši par būtisku izpētes jomu, gūstot daudz pierādījumu tam, ka imūnsistēma var ietekmēt smadzeņu attīstību. Uz doto brīdi ir identificēti vairāki potenciāli AST attīstības mehānismi. 

Mātes imūnā sistēma

Paaugstināts iekaisuma stāvoklis un iekaisuma vielu izdalīšanās mātes grūtniecības laikā var mainīt augļa smadzeņu attīstību. Turklāt aptuveni 10–20% gadījumu mātēm tiek konstatētas antivielas, kas reaģē uz augļa smadzeņu proteīniem. Tas liecina par AST apakštipu, kurā mātes imūnsistēma traucē augļa attīstību, ko vēlāk nosauca par MAR autismu. 

Neiroiekaisums

AST pacientu smadzeņu pēcnāves analīzes uzrāda palielinātu “atbalsta” šūnu (mikroglijas un astrocītu) skaitu. Tiek pieļauts, ka sākotnējie attīstības traucējumi izraisa iekaisuma ciklu, kas noved pie nepareizas sinapšu “apcirpšanas” (pruning).

Zarnu-smadzeņu-imunitātes ass

Droši vien visjaunākā un populārāka teorija apgalvo, ka disbioze (mikrobu disbalanss) var veicināt sistēmisku organisma, tai skaitā smadzeņu, iekaisumu. 2025. gada pētījumi izceļ būtiskas izmaiņas zarnu baktērijās bērniem ar AST, kas var ražot neiroaktīvas vielas, ietekmējot smadzeņu darbību.

Kopsavilkums 

Ievērojams skaits etioloģijas pētījumu nonāk pie secinājuma, ka AST pēc savas būtības ir neiroattīstības traucējumi, kas skar gan smadzeņu struktūru, gan to funkcionēšanu.

Izmaiņas smadzenēs izpaužas kā traucēta smadzeņu garozas slāņošanās, izmainīti savienojumi starp šūnām, pārmērīga smadzeņu augšana, u.c. Šīs atšķirības, jo īpaši, ja tās rodas neironu ķēdēs, kas nodrošina sociālās, valodas un kognitīvās funkcijas, visticamāk, izraisa autisma pamata simptomus.

Pašlaik ir zināms, ka lielāko daļu riska nosaka ģenētiskie faktori, kuros iesaistīti simtiem gēnu, no bieži sastopamiem variantiem ar nelielu ietekmi līdz retām mutācijām. 

Vides faktori (vecāku vecums, mātes vielmaiņas traucējumi, infekcijas, daži medikamenti un perinatālas komplikācijas) var būtiski ietekmēt risku, visticamāk, iedarbojoties uz dzemdes vidi un agrīnu smadzeņu attīstību.

Visbeidzot, kā būtiska joma ir izvirzījušies imunoloģiskie faktori: mātes imūnsistēmas aktivācija var traucēt bērna neiroattīstību, un pie AST bieži vērojamas neiroiekaisuma pazīmes. 

Ļoti būtiski piebilst, ka šīs jomas nepastāv izolēti. Tās pārklājas un mijiedarbojas: piemēram, ģenētiskie varianti imūnsistēmas gēnos var padarīt vēl nedzimušo bērnu neaizsargātāku pret mātes organisma iekaisumu, vai arī vides iedarbība var mainīt AST riska gēnu ekspresiju. Gēnu un vides mijiedarbība ir intensīvas izpētes joma, kura cenšas prognozētu AST iznākumus.

AST heterogenitāte nozīmē, ka dažādiem cilvēkiem to izcelsme atšķiras. Dažos gadījumos tā ir gandrīz pilnībā ģenētiska (piemēram, viena gēna mutācijas dēļ), turpretim citos to var spēcīgi ietekmēt dažādi faktori un notikumi mātes grūtniecības laikā. Tādējādi AST koncepcija virzās uz vairāku etioloģiju spektru, kas izpaužas vienotā uzvedības sindromā.

Atsauces

Lai, M. C., Lombardo, M. V., & Baron-Cohen, S. (2014). Autism. Lancet, 383(9920), 896–910. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)61539-1  

Sandin, S., Lichtenstein, P., Kuja-Halkola, R., Larsson, H., Hultman, C. M., & Reichenberg, A. (2014). The familial risk of autism. JAMA, 311(17), 1770–1777. DOI: 10.1001/jama.2014.4144  

Kim, J. Y., Son, M. J., Son, C. Y., Radua, J., et al. (2019). Environmental risk factors and biomarkers for autism spectrum disorder: an umbrella review of the evidence. Lancet Psychiatry, 6(7), 590–600. DOI: 10.1016/S2215-0366(19)30181-6   

Lord, C., Brugha, T. S., Charman, T., et al. (2020). Autism spectrum disorder. Nature Reviews Disease Primers, 6(1), 5. DOI: 10.1038/s41572-019-0138-4  

Bai, D., Yip, B. H. K., Windham, G. C., et al. (2019). Association of genetic and environmental factors with autism in a 5-country cohort. JAMA Psychiatry, 76(10), 1035–1043. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2019.1411  

Grove, J., Ripke, S., Als, T. D., et al. (2019). Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder. Nature Genetics, 51(3), 431–444. DOI: 10.1038/s41588-019-0344-8

Satterstrom, F. K., Kosmicki, J. A., Wang, J., et al. (2020). Large-scale exome sequencing study implicates both developmental and functional changes in the neurobiology of autism. Cell, 180(3), 568–584.e23. DOI: 10.1016/j.cell.2019.12.036   

Masi, A., Quintana, D. S., Glozier, N., et al. (2015). Cytokine aberrations in autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry, 20(4), 440–446. DOI: 10.1038/mp.2014.59  

Stoner, R., Chow, M. L., Boyle, M. P., et al. (2014). Patches of disorganization in the neocortex of children with autism. New England Journal of Medicine, 370(13), 1209–1219. DOI: 10.1056/NEJMoa1307491